厚労省ワーキンググループは、

新たな実験の「意味あるデータ」を「意味なし」と読み替え

明瞭な結果が出るはずの実験（感染、受容体）は実施せず

実施して多数の死亡が出たデータは開示せず

NPO法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）　代表　浜　六郎

柳沢厚生労働大臣（当時）が2007年3月に因果関係の見直しを明言し、4月４日の安全対策調査会において再検討のための、基礎ワーキンググループ（基礎WG）および臨床ワーキンググループ（臨床WG）をつくり、これまでに基礎WGを合計５回（第５回を2008年6月19日）、臨床WGを合計7回（第６回を2008年6月17日、第7回を7月10日）開催してきました。

ここでは、因果関係を示す結果が得られなかったとした2008年6月19日の第５回基礎WG検討結果、ならびに、基礎的なことを検討した第６回臨床WG（2008年6月17日）における臨床試験結果の問題点をまとめた記事を紹介します。なお、この記事は、8月上旬発行のＴＩＰ「正しい治療と薬の情報」誌2008年7/8月合併号に第３論文：「オセルタミビル（タミフル）の基礎的知見について」として掲載される予定ですが、重要性を考え、前もってインターネットで紹介します。

基本的な内容は、以下のようなものです。

動物実験

1. 脳中濃度：未熟ラットは成熟ラットの64倍に
2. 新たな毒性実験：多数死亡した実験の分母も分子も開示せず
3. 脳室内投与実験：行動変化が出ない理由は、脳内濃度が低すぎ
4. 哺乳動物のノイラミニダーゼは、非致死濃度の約２倍で阻害
5. 最も重要な受容体（ベンゾジアゼピン受容体）は調べず
6. 感染実験は実施せず

臨床試験

1. 健康成人の心臓のみ検討（中枢抑制については調べず）
2. 健康成人で睡眠に影響なし．実は睡眠時間が延長傾向あり

以下に簡単に紹介します。

1. 脳中濃度：未熟ラットは成熟ラットの64倍に

『薬のチェックは命のチェック』インターネット速報版No98タミフルの害：作業班に開示された情報は因果関係を示唆する
64倍のデータはこちら

2. 新たな毒性実験：多数死亡した実験の分母も分子も開示せず




＜中外の報告＞


このデータの開示を求めたが、中外製薬は拒否しているため、検証できない


3. 脳室内投与実験：行動変化が出ない理由は、脳内濃度が低すぎ

直接脳室内に投与脳中平均濃度：最高926ng/mL(ng/g)＝0.926μg/g 突然死用量（OT1000mg/kg）で死ななかったラットの脳中最高濃度＝45μg/g したがって0.926μg/gは，その約50分の１という低い濃度に過ぎません。 これでは行動に変化が生じなくて当然です。



4. 哺乳動物のノイラミニダーゼは、非致死濃度の約２倍で阻害
   長期曝露では、臨床治療量の1.6倍超で阻害の可能性あり

タミフルは、活性体になって、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを 阻害して抗ウイルス活性を発揮 するといわれています。ノイラミニダーゼは、ヒトも含めて、哺乳類のあらゆる細胞にあるのです。 細胞が若さを保つために必要な酵素です。

ノイラミニダーゼには現在４種類が見つかっています。

NUE1＝ライソゾームノイラミニダーゼ．　　NEU2＝細胞質ノイラミニダーゼ

NEU3＝ミトコンドリアノイラミニダーゼ，　NEU4＝細胞膜ノイラミニダーゼ

• メーカーの実験では、１ミリモル濃度(mMと表します)までノイラミニダーゼを 阻害しなかったと言っています（ただし、曝露時間は示していません。 おそらく短時間しか作用させていないと思われます）。
• 1匹が死亡した14日齢ラットの未変化体タミフル（OT）1000mg/kg群の生存ラットの、 活性体タミフル（OC）の平均血中濃度は132μg/mL＝モル濃度換算で約0.5mM（ミリモル） これは、NEU１－4の非阻害濃度（１mM）のたかだか２分の１に過ぎません。 つまり，短時間曝露では致死用量近くでノイラミニダーゼが阻害されるということです。
• ラット2年間のがん原性試験では、ヒトの臨床治療量のたかだか1.6倍超で発がんの可能性があり、 これはヒトのノイラミニダーゼが阻害された結果であると考えられますが、 この時の濃度は１mMの150分の１でした。つまり、長時間タミフルに曝露されると、 おそらく短時間曝露での阻害濃度１mM超の150分の１超で阻害されうると考えられました。
• しかし、これらの点について、WGでは何も考察をしていません。


5. 最も重要な受容体（ベンゾジアゼピン受容体）は調べず

メーカーは、中枢作用や不整脈に関係する、重要な標的 （受容体やイオンチャネル、酵素など）を157種類調べた結果、30μMまで活性を示さなかったので、 中枢作用などはない、と結論付けています。

しかし、タミフルの毒性の特徴である突然死や異常行動は、睡眠剤や鎮静剤、 抗不安剤、抗けいれん剤であるバルビタール剤やベンゾジアゼピン剤の作用とそっくりです。 これらの薬剤が作用するのは、ベンゾジアゼピン受容体ですから、 タミフルがベンゾジアゼピン受容体に作用するかどうかを調べるだけでも有用なくらい重要な受容体です。

これが調べられていないのでは受容体をなにも調べていないのと同じです。




157種類の受容体などを調べてベンゾジアゼピン受容体は調べていない。




明瞭な結果が出るはずの実験（感染、受容体）は実施せず

と、最初に言ったのはこのことです。

6. 感染実験は実施せず

インフルエンザにかかって発熱したときにこそ、血液-脳関門が障害されてタミフル （未変化体）が脳中に高濃度に移行すると考えられますから、 動物にウイルスなどを感染させて実験すれば、離乳前のラットが呼吸抑制で死亡したのと 同じ現象が成熟した動物でも再現されるはずです。

NPO法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）では、 その実験の重要性を以前から提案してきました （『薬のチェック』速報No82）。 当初基礎WGでも、メーカーに指示したのですが、メーカーの都合で取り下げられました。

明瞭な結果が出るはずの実験（感染、受容体）は実施せず

といったのはこのことです。

臨床試験

1. 健康成人の心臓のみ検討（中枢抑制については調べず）

（割愛）

2. 健康成人で睡眠に影響なし．実は睡眠時間が延長傾向あり

健康成人31人を対象とした臨床試験実験で、 睡眠に対して「明らかな変化は認められなかった」 とメーカーは報告しました。

しかし、 下記のグラフ で見る限り、覚醒時間は短い傾向があり（95％信頼区間の上限がのほとんど１近く）、 全睡眠時間と、全睡眠段階２（睡眠の段階として最も多いもの）が長い傾向がありました （95％信頼区間下限がほとんど１近く）。

タミフルが睡眠時間を増加させ、覚醒時間を短くさせる可能性をうかがわせます。

タミフルには中枢抑制作用があると考えられること、 また、成熟動物でも少しは脳中にタミフル未変化体が移行することなどを考慮すれば、 眠気を催すと考える方が順当です。

少なくとも影響がないと断定することはとてもできないデータです。